Cũng giống như một số trạm năng lượng nhiệt phát điện bằng nhiệt năng từ việc đốt nhiên liệu hóa thạch, các nhà máy năng lượng hạt nhân biến đổi năng lượng giải phóng từ hạt nhân nguyên tử thông qua phản ứng phân hạch.

Khi một hạt nhân nguyên tử dùng để phân hạch tương đối lớn (thường là urani 235 hoặc plutoni-239) hấp thụ nơtron sẽ tạo ra sự phân hạch nguyên tử. Quá trình phân hạch tách nguyên tử thành 2 hay nhiều hạt nhân nhỏ hơn kèm theo động năng (hay còn gọi là sản phẩm phân hạch) và cũng giải phóng tia phóng xạ gamma và nơtron tự do.[81] Một phần nơtron tự do này sau đó được hấp thụ bởi các nguyên tử phân hạch khác và tiếp tục tạo ra nhiều nơtron hơn.[82] Đây là phản ứng tạo ra nơtron theo cấp số nhân.

Phản ứng dây chuyền hạt nhân này có thể được kiểm soát bằng cách sử dụng chất hấp thụ nơtron và bộ đều hòa nơtron để thay đổi tỷ lệ nơtron tham gia vào các phản ứng phân hạch tiếp theo.[82] Các lò phản ứng hạt nhân hầu hết có các hệ thống vận hành bằng tay và tự động để tắt phản ứng phân hạch khi phát hiện các điều kiện không an toàn.[83]

Hệ thống làm lạnh giải phóng nhiệt từ lõi lò phân ứng và vận chuyển nhiệt đến bộ phận phát điện từ nhiệt năng này hoặc sử dụng vào những mục đích khác. Đặc biệt chất làm lạnh nóng là nguồn nhiệt sẽ được dùng cho các lò nung, và hơi nước nén từ lò nung sẽ làm quay các tuốc bin hơi nước vận hành các máy phát điện.[84]

Có nhiều kiểu lò phản ứng khác nhau sử dụng các nguyên liệu, chất làm lạnh và các cơ chế vận hành khác nhau. Một vài trong các mẫu này được thiết đạt yêu cầu kỹ thuật. Lò phản ứng dùng trong các tàu ngầm hạt nhân và các tàu hải quân lớn, ví dụ, thường sử dụng nhiên liệu urani được làm giàu rất cao. Việc sử dụng nguyên liệu urani làm giàu rất cao sẽ làm tăng mật độ năng lượng của lò phản ứng và gia tăng hệ số sử dụng của tải lượng nhiên liệu hạt nhân, nhưng giá của nó đắt và có nhiều rủi ro hơn so với các nguyên liệu hạt nhân khác.[85]

Một số kiểu lò phản ứng mới dùng cho các nhà máy máy điện hạt nhân, như các lò phản ứng hạt nhân thế hệ IV, là đối tượng nghiên cứu và có thể được sử dụng để thí nghiệm phát điện trong tương lai. Một vài trong số các kiểu mới này đang được thiết kế để đạt được các phản ứng phân hạch sạch hơn, an toàn hơn và ít rủi ro hơn đối với sự gia tăng nhanh chóng các vũ khí hạt nhân. Các nhà máy an toàn thụ động (như lò phản ứng ESBWR) đang được xây dựng [86] và các kiểu khác đang được thuyết phục.[87] Các lò phản ứng hợp hạch có thể có triển vọng trong tương lai nhằm giảm bớt hoặc loại bỏ những rủi ro liên quan đến phân hạch hạnh nhân.[88]